Identification de nouveaux gènes et protéines impliquées dans l’Hypercholestérolémie familiale et les maladies du métabolisme lipidique.
Description :
L'athérosclérose et ses complications cardiovasculaires constituent l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. Parmi les facteurs de risque cardiovasculaire majeurs, l'hypercholestérolémie occupe une place prépondérante puisqu’elle touche un sujet sur 20 dans la population générale. L’hypercholestérolémie familiale à transmission autosomique dominante, caractérisée par une élévation des taux plasmatiques en cholestérol total et LDL-C, est due à des altérations de 4 gènes : LDLR, APOB, PCSK9 et APOE. Les travaux fondamentaux de Brown et Goldstein qui ont révélé le rôle important des mutations du gène LDLR dans le déterminisme de la maladie ont également contribué, en désignant une cible biologique importante, à la mise au point d'une classe principale d'hypocholestérolémiants, les statines. De même, la découverte par Abifadel et al. en 2003 des première mutations hypercholestérolémiantes de PCSK9 a été le point de départ de nombreuses études qui ont abouti 12 ans plus tard au développement d’une nouvelle classe d’hypocholestérolémiants : les anti-PCSK9. D’autres protagonistes du métabolisme du cholestérol restent encore à identifier. Ils pourraient jouer un rôle aussi important que PCSK9. Leur identification passe par l’exploration de familles atteintes d’hypercholestérolémie, mais aussi d’hypocholestérolémie familiale qui sont beaucoup moins étudiées. Par ailleurs, les études d’autres dyslipidémies très athérogènes (comme les hypertriglycéridémies) sont primordiales dans la lutte contre les maladies cardiovasculaires. Elles sont aussi très peu étudiées au Liban. Notre but est ainsi de rechercher, grâce à des familles recrutées au Liban et atteintes d’hypercholestérolémie familiale, d’hypocholestérolémie familiale, ou d’hypertriglycéridémies, les gènes responsables de ces dyslipidémies. Des études fonctionnelles des gènes candidats identifiés seront ensuite effectuées pour évaluer leur pathogénicité dans la maladie. Les cellules transfectées seront analysées par Q-PCR (PCR quantitative), western blot, immunohistochimie et cytométrie en flux. Ce projet devrait permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques qui contribueront au traitement de l'athérosclérose et de ses complications cardiovasculaires. Ces études ont bien évidemment reçu l’accord des comités d’éthique des établissements concernés.
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